CELL REPROGRAMMING

NEW PROGRESS  in  ANTI-AGING

Normal human embryonic development had a tenet :unidirectional progression/fertilized ovule → adult organism and that during embryogenesis there was an orchestrated process of differentiation tending to generate all  cell types of an adult organism, in a stable environment with minimum cell  and molecular damage. And that,  progressive aging led to a decline in responsible  mechanisms  for adequate cellular health, resulting in a body  inability to maintain normal homeostasis. A concept that begins to change rapidly thanks to a better understanding of aging process. The recent experimental demonstration that mature (differentiated) cells of a living organism can be reprogrammed in vitro and in vivo producing pluripotent cells resembling embryonic stem cells, demonstrates that the process is bidirectional, rather than unidirectional. This was demonstrated by works by Juan Carlos Izpisúa Belmonte et al (In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming, Salk Institute for Biological Studies, San Diego, California). The in vivo reprogramming performed by these researchers in older  mice has revealed a reorganization of DNA methylation and modifications in chromatin, histones and post-translational effects (global epigenetic changes/deregulated remodeling during aging). Similarly, cell reprogramming performed in centenarians and in affects of Progeria Syndrome (premature aging), has allowed to observe elongations of its telomere, rejuvenation of its genetic expression profiles and attenuation of its levels of oxidative stress, generating rejuvenated cells. Surprise : all  program of the gerontologist Aubrey de Gray. Although sometimes the cell reprogramming process performed in mice in vivo, exposed  to  short term (partial reprogramming),  Yamanaka factors (genes: Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc: OSKM), generates teratomas, most times (decreasing the dose of some inducing agents such as doxycycline), it is possible to extend the  life-span of mice  improving  their metabolic diseases, pancreatic and muscular injuries, confirming that aging is the most risk factor for acquiring most diseases. Partial reprogramming rejuvenates cellular phenotypes in human and mouse cells. Another finding of Izpisúa and collaborators is to have determined that  chromosomes carry epigenetic marks, that contribute to maintain tightly united the strands of the DNA and therefore, the activity of the genes. As we age this activity is weakened. As epigenetic modifications are not permanent, it is possible to reprogram adult cells into stem cells, rejuvenating epigenetic marks, slowing the aging process. During aging, there is evidence of damaged DNA accumulation, telomere shortening, cellular senescence, and defects in the nuclear envelope architecture associated to  a unique and universal epigenetic program. A thorough analysis of cellular reprogramming should provide us with a better understanding of the molecular and cellular mechanisms underlying aging  reducing age-related diseases and  improving health and longevity.

ANTIENVEJECIMIENTO: NUEVOS  AVANCES

El desarrollo  embrionario humano normal, tenía un dogma de progresión unidireccional : ovulo  fertilizado → organismo adulto y, que durante la embriogénesis se producía un orquestado  proceso de diferenciación tendiente a generar   todos los tipos celulares   de un organismo adulto, en un medio ambiente estable  con mínimo daño celular y molecular. Y, que el  envejecimiento  progresivo conducía a un declive  de los mecanismos responsables de una adecuada salud celular, dando como resultado una incapacidad  del organismo para mantener la homeostasis. Un concepto que empieza a cambiar rápidamente gracias a una mejor comprensión del proceso de envejecimiento. La reciente demostración experimental de que las células maduras (diferenciadas), de un organismo vivo pueden ser reprogramadas in vitro e in vivo produciendo   células pluripotentes semejantes a células madre embrionarias, demuestra que el proceso es bidireccional, más que  unidireccional. Así, lo demuestran trabajos realizados por Juan Carlos Izpisúa Belmonte  et al (In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Salk Institute for Biological Studies, San Diego, California). La reprogramación in vivo realizada por estos investigadores en ratones gerontes, ha puesto en evidencia una reorganización de la metilación del DNA y modificaciones de la cromatina, de las histonas y efectos post-translacionales (remodelación epigenetica global/desreguladas durante  el envejecimiento). Del mismo modo,  la  reprogramación celular realizada en centenarios y en afectos del Síndrome de  Progeria (envejecimiento prematuro), ha permitido observar elongamientos de sus telomeros, rejuvenecimiento de sus perfiles de expresión genética y atenuación de sus niveles de estrés oxidativo,   generando células rejuvenecidas. Todo el programa del gerontólogo  Aubrey de Grey, quien lo creyera.  Aunque algunas veces, la reprogramación celular  realizada en ratones  in vivo, expuestos  a corto plazo (reprogramación parcial), a los factores de Yamanaka (genes :Oct4,Sox2, Klf4 y  c-Myc :OSKM),  genera  teratomas, la mayoría de veces (disminuyendo la dosis de  algunos agentes inductores como la doxiclina), se logra extender la  vida media de los ratones aliviando sus   enfermedades metabólicas, injurias pancreáticas y musculares, confirmándose que el envejecimiento es el factor de mayor  riesgo para adquirir la  mayoria de enfermedades. La reprogramación parcial,  rejuvenece los fenotipos celulares en  células humanas y de ratones. Otro hallazgo de Izpisúa y colaboradores es haber determinado que los   cromosomas portan  marcas epigeneticas, que contribuyen a  mantener   fuertemente unidas las hebras del DNA y por ende, la  actividad de los genes. A medida que envejecemos esta actividad se debilita  Como las modificaciones epigeneticas no son permanentes,  es posible reprogramar las células adultas en células madre,  rejuveneciendo las marcas epigeneticas, enlenteciendo el proceso de envejecimiento. Durante el envejecimiento se ponen en evidencia: acumulación de DNA dañado, acortamiento del telomero,  senescencia celular, y  defectos de la arquitectura de la cubierta nuclear  asociadas a un programa  único y universal epigenetico.  Un análisis prolijo de la  re programación celular nos debe proporcionar   una mejor  comprension de los mecanismos moleculares y celulares subyacentes al envejecimiento disminuyendo las enfermedades relacionadas con la vejez mejorando la salud y  longevidad.